Τα φαρμακευτικά προϊόντα καπροϊκής υδροξυπρο-γεστερόνης αναστέλλονται από την αγορά της ΕΕ. Η επισκόπηση μελετών εγείρει πιθανό ζήτημα ασφάλειας και δεν ανευρίσκει αποτελεσματικότητα στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Στις 26 Ιουνίου 2024, η CMDh[1] ενέκρινε τη σύσταση της επιτροπής ασφάλειας του EMA, PRAC, για την αναστολή των αδειών κυκλοφορίας των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καπροϊκή 17-υδροξυπρογεστερόνη (17 OHPC) στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ).

Η επισκόπηση από την PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει ένας πιθανός αλλά μη επιβεβαιωμένος κίνδυνος καρκίνου σε άτομα που εκτέθηκαν σε 17-OHPC ενδομητρίως. Επιπλέον, η επισκόπηση συμπεριέλαβε νέες μελέτες οι οποίες έδειξαν ότι η 17-OHPC δεν είναι αποτελεσματική στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Υπάρχουν επίσης περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητά της σε άλλες εγκεκριμένες χρήσεις.

Σε ορισμένες χώρες της ΕΕ, τα φαρμακευτικά προϊόντα 17-OHPC είναι εγκεκριμένα ως ενέσεις για την πρόληψη της αποβολής ή του πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες. Είναι επίσης εγκεκριμένα για τη θεραπεία διαφόρων γυναικολογικών διαταραχών και διαταραχών γονιμότητας, συμπεριλαμβανομένων διαταραχών που προκαλούνται από την έλλειψη μιας ορμόνης που ονομάζεται προγεστερόνη.

Η PRAC αξιολόγησε τα αποτελέσματα μιας μεγάλης πληθυσμιακής μελέτης[2], η οποία εξέτασε τον κίνδυνο καρκίνου σε ανθρώπους που είχαν εκτεθεί σε 17-OHPC ενδομητρίως, για μια περίοδο περίπου 50 ετών από τη γέννηση τους. Τα δεδομένα αυτής της μελέτης υποδηλώνουν ότι αυτά τα άτομα ενδέχεται να έχουν έναν αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν εκτεθεί σε αυτό το φάρμακο. Η PRAC σημείωσε ωστόσο, ότι υπήρχε ένας μικρός αριθμός περιστατικών καρκίνου στη μελέτη και ότι η μελέτη είχε ορισμένους περιορισμούς, όπως περιορισμένες πληροφορίες σχετικά με τους παράγοντες κινδύνου για τον καρκίνο. Ως εκ τούτου, η Επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι ο κίνδυνος καρκίνου σε ανθρώπους που εκτέθηκαν σε 17-OHPC ενδομητρίως είναι πιθανός, αλλά δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί εξαιτίας αβεβαιοτήτων.

Στην επισκόπησή της, η PRAC εξέτασε επίσης δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα των φαρμακευτικών προϊόντων 17-OHPC στις εγκεκριμένες χρήσεις τους, συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων από μια μελέτη[3] η οποία εξέτασε την αποτελεσματικότητα τους στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Η μελέτη, στην οποία συμμετείχαν περισσότερες από 1.700 έγκυες γυναίκες με ιστορικό πρόωρου τοκετού, ανέδειξε  ότι η 17-OHPC δεν είναι περισσότερο αποτελεσματική από το εικονικό φάρμακο (εικονική θεραπεία) στην πρόληψη των επαναλαμβανόμενων πρόωρων τοκετών ή ιατρικών επιπλοκών λόγω προωρότητας σε νεογένννητα. Η Επιτροπή εξέτασε επίσης δύο δημοσιευμένες μετα-αναλύσεις[4],[5], (συνδυασμένες αναλύσεις πολλαπλών μελετών), οι οποίες επιβεβαίωσαν ότι η 17-OHPC δεν είναι αποτελεσματική στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Για τις άλλες εγκεκριμένες χρήσεις της 17-OHPC, η PRAC κατέληξε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει  περιορισμένη τεκμηρίωση για αποτελεσματικότητα. Κατά τη διάρκεια της επισκόπησης, ζητήθηκε η συμβολή εμπειρογνωμόνων στη μαιευτική, στη γυναικολογία και στη θεραπεία υπογονιμότητας, καθώς και εκπροσώπων ασθενών.

Λαμβάνοντας υπόψη την ανησυχία που εγέρθηκε για πιθανό κίνδυνο καρκίνου σε ανθρώπους  που εκτέθηκαν στην 17-OHPC ενδομητρίως, και τα δεδομένα αποτελεσματικότητας της 17-OHPC στις εγκεκριμένες της χρήσεις, η PRAC κατέληξε ότι τα οφέλη της 17-OHPC δεν υπερτερούν των κινδύνων σε οποιαδήποτε εγκεκριμένη χρήση. Ως εκ τούτου, η Επιτροπή συνέστησε την αναστολή των αδειών κυκλοφορίας αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων. Εναλλακτικές επιλογές θεραπείας είναι διαθέσιμες.

Έπειτα από την έγκριση της σύστασης της PRAC από τη CMDh, οι άδειες κυκλοφορίας για τα φαρμακευτικά προϊόντα 17-OHPC θα ανασταλούν σε όλα τα κράτη μέλη όπου τα εν λόγω προϊόντα έχουν αδειοδοτηθεί.

Πληροφορίες για ασθενείς

• Ο EMA εισηγείται την απομάκρυνση από την αγορά της ΕΕ των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καπροϊκή 17 – υδροξυπρογεστερόνη. Σε μερικές χώρες της ΕΕ, τα προϊόντα αυτά είχαν εγκριθεί για την πρόληψη αποβολών ή πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες και για τη θεραπεία συγκεκριμένων γυναικολογικών διαταραχών και διαταραχών γονιμότητας.
• Μία επισκόπηση από την επιτροπή ασφάλειας του ΕΜΑ, της PRAC, ανέδειξε ότι υπάρχει ένας πιθανός αυξημένος κίνδυνος καρκίνου σε άτομα που είχαν εκτεθεί στην 17-OHPC στη μήτρα, παρόλο που ο αριθμός των περιστατικών παραμένει μικρός. Η Επιτροπή κατέληξε στο συμπέρασμα ότι αυτός ο αυξημένος κίνδυνος υπάρχει αλλά δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί.
• Η επισκόπηση ανέδειξε επίσης ότι τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν 17-OHPC δεν είναι αποτελεσματικά στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες. Επιπλέον, υπήρχαν περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα των προϊόντων 17-OHPC σε άλλες εγκεκριμένες χρήσεις.
• Λαμβάνοντας υπόψη τα δεδομένα της αποτελεσματικότητας της 17-OHPC στις εγκεκριμένες χρήσεις της, καθώς και την ανησυχία για τον πιθανό κίνδυνο καρκίνου σε ανθρώπους που είχαν εκτεθεί στο φάρμακο ενδομητρίως, ο Οργανισμός συστήνει την απόσυρση των προϊόντων αυτών από την αγορά στην ΕΕ.
• Άλλες εναλλακτικές θεραπείας είναι διαθέσιμες. Εάν χρησιμοποιείτε ένα προϊόν που περιέχει την 17-OHPC, ο ιατρός σας θα συζητήσει μαζί σας την αλλαγή σε μία κατάλληλη εναλλακτική.
• Το αποτέλεσμα αυτής της επισκόπησης δεν επηρεάζει τη χρήση της προγεστερόνης, η οποία δρα με διαφορετικό τρόπο από την 17-OHPC .
• Εάν έχετε απορίες για την προηγούμενη ή την τρέχουσα θεραπεία σας παρακαλείσθε όπως επικοινωνήσετε με τον ιατρό ή το φαρμακοποιό σας.

Πληροφορίες για επαγγελματίες υγείας

• Η επιτροπή ασφάλειας του EMA, η PRAC, συνέστησε την αναστολή των φαρμακευτικών προϊόντων που περιέχουν καπροϊκή 17-υδροξυπρογεστερόνη (17-OHPC) στην ΕΕ καθώς το συνολικό ισοζύγιο οφέλους- κινδύνου δεν θεωρείται πλέον θετικό.
• Τα αποτελέσματα μίας μεγάλης επιδημιολογικής μελέτης υποδηλώνουν έναν πιθανό αυξημένο κίνδυνο καρκίνου σε ανθρώπους που εκτέθηκαν στην 17-OHPC στη μήτρα σε σύγκριση με εκείνους που δεν είχαν εκτεθεί στο φάρμακο (προσαρμοσμένο HR 1,99 [95% διάστημα εμπιστοσύνης ci 1,31, 3,02]). Σε απόλυτους αριθμούς, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η εκτιμώμενη επίπτωση του καρκίνου είναι μικρή μεταξύ των ανθρώπων που εκτέθηκαν ενδομητρίως (μικρότερη από 25/100.000 ανθρωποέτη). Η μελέτη έχει περιορισμούς και ο πιθανός κίνδυνος δεν μπορεί να επιβεβαιωθεί.
• Όσον αφορά στην αποτελεσματικότητα, τα δεδομένα από μία πολυκεντρική, διπλά-τυφλή τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή έδειξαν έλλειψη αποτελεσματικότητας της 17-OHPC στην πρόληψη του πρόωρου τοκετού. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την αποτελεσματικότητα σε άλλες εγκεκριμένες μαιευτικές, γυναικολογικές και γονιμότητας ενδείξεις στην ΕΕ
• Οι επαγγελματίες υγείας δεν θα πρέπει πλέον να συνταγογραφούν ή να χορηγούν φαρμακευτικά προϊόντα 17-OHPC και θα πρέπει να λαμβάνουν υπόψη τις κατάλληλες εναλλακτικές επιλογές για οποιαδήποτε ένδειξη.
• Το αποτέλεσμα αυτής της ανασκόπησης δεν επηρεάζει τη χρήση της προγεστερόνης, η οποία δρα με διαφορετικό τρόπο από την 17-OHPC.
• Μία απευθείας επικοινωνία προς τους επαγγελματίες υγείας (DHPC) θα σταλεί στους εμπλεκόμενους επαγγελματίες υγείας σε εύθετο χρόνο και θα δημοσιευτεί σε μία ειδική σελίδα στον ιστότοπο του ΕΜΑ.

Περισσότερα για το φάρμακο

Η καπροϊκή 17-υδροξυπρογεστερόνη (17-OHPC) είναι μία συνθετική μορφή της υδροξυπρογεστερόνης η οποία ανευρίσκεται φυσικά στο σώμα και παράγεται από την προγεστερόνη. Η προγεστερόνη συμμετέχει στην προετοιμασία του ενδομητρίου (της επένδυσης της μήτρας) για εγκυμοσύνη και τη διατήρησή του κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Πιστεύεται ότι η 17-OHPC προσδένεται σε υποδοχείς (στόχους) σε κύτταρα τα οποία φυσιολογικά τα έχει ως στόχο η προγεστερόνη. Αυτό αναμενόταν να μειώσει τον κίνδυνο της αποβολής ή του πρόωρου τοκετού σε έγκυες γυναίκες και να βοηθήσει στη θεραπεία συγκεκριμένων διαταραχών γονιμότητας και γυναικολογικών διαταραχών οι οποίες σχετίζονται με έλλειψη προγεστερόνης. Η 17-OHPC έχει διαφορετικές φαρμακολογικές ιδιότητες από την προγεστερόνη.

Η 17-OHPC είναι διαθέσιμη ως διάλυμα για ένεση. Εντός της ΕΕ, το φάρμακο είναι επί του παρόντος αδειοδοτημένο στην Αυστρία, στη Γαλλία και στην Ιταλία με τα εμπορικά ονόματα Proluton Depot, Progesterone Retard Pharlon και Lentogest.

Περισσότερα για τη διαδικασία

Η επισκόπηση για την 17-OHPC ξεκίνησε κατόπιν αιτήματος της Γαλλίας, με βάση το Άρθρο 31 της Οδηγίας 2001/83/EC.

Η επισκόπηση διεξήχθη από την Επιτροπή Αξιολόγησης Κινδύνου και Φαρμακοεπαγρύπνησης (PRAC), την υπεύθυνη Επιτροπή για την αξιολόγηση των ζητημάτων ασφάλειας για τα φάρμακα ανθρώπινης χρήσης, η οποία έχει εκδώσει μια σειρά από συστάσεις. Καθώς τα προϊόντα που περιέχουν υδροξυπρογεστερόνη είναι όλα αδειοδοτημένα μέσω εθνικών διαδικασιών, οι συστάσεις της PRAC προωθήθηκαν στην Ομάδα Συντονισμού για την Αμοιβαία Αναγνώριση και για τις Αποκεντρωμένες Διαδικασίες- Ανθρώπινης Χρήσης (CMDh), η οποία υιοθέτησε τη θέση της.

Δεδομένου ότι η θέση της CMDh εγκρίθηκε ομόφωνα, τα μέτρα θα εφαρμοστούν απευθείας από τα κράτη μέλη όπου τα εν λόγω φαρμακευτικά προϊόντα έχουν αδειοδοτηθεί, σύμφωνα με ένα συμφωνημένο χρονοδιάγραμμα.

[1] H CMDh είναι ένα σώμα που εκπροσωπεί τα κράτη μέλη της ΕΕ καθώς και την Ισλανδία, το Λιχτενστάιν και τη Νορβηγία. Είναι υπεύθυνη για τη διασφάλιση εναρμονισμένων προτύπων ασφάλειας για φάρμακα που αδειοδοτούνται μέσω εθνικών διαδικασιών σε όλη την ΕΕ.

[2] Murphy CC, et al. In utero exposure to 17α-hydroxyprogesterone caproate and risk of cancer in offspring. Am J Obstet Gynecol. 2022 Jan;226(1):132.e1-132.e14 doi:10.1016/j.ajog.2021.10.035.

[3] Blackwell, SC, et al. 17-OHPC to prevent recurrent preterm birth in singleton gestations (PROLONG Study): A multicenter, international, randomized double-blind trial. Am J Perinatol. 2020 Jan;37(2):127-136 doi:10.1055/s-0039-3400227.

[4] Stewart LA, Simmonds M, Duley L, et al. Evaluating progestogens for preventing preterm birth international collaborative (EPPPIC): meta-analysis of individual participant data from randomised controlled trials. Lancet 2021;397:1183-94 doi:10.1016/S0140-6736(21)00217-8.

[5] Care A, Nevitt S J, Medley N, Donegan S, Good L, Hampson L, et al. Interventions to prevent spontaneous preterm birth in women with singleton pregnancy who are at high risk: systematic review and network meta-analysis BMJ 2022;376:e064547 doi:10.1136/bmj-2021-064547.